GENOMIC/ GAMETIC/ PARENTAL

IMPRINTING



- Mendelin perinnöllisyysopin mukaan isän ja äidin genomeilla on yhtä suuri merkitys jälkeläisen fenotyyppiin.
 
 

- Joidenkin monogeenisten ominaisuuksien periytymistä ei kuitenkaan ole koskaan onnistuttu selittämään Mendelin oppien avulla.
 
 

- Esimerkiksi sairaus voi siirtyä vain isältä, mutta ei koskaan äidiltä kumpaa tahansa sukupuolta oleviin jälkeläisiin.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

- Tiettyjen alleelien eriarvoisuutta kuvastaa McGrathin ja Solterin (1984) sekä Suranin (1986) hiirityöt, joissa he tekivät varhaisalkioiden esitumien (pronukleus) siirtoja:
 
 

2 maternaalista esitumaa (gynogenote)

2 paternaalista esitumaa (androgenote)

- vanhempien genomit eivät vaikuta samalla tavalla kehittyvän alkion kudoksiin, niillä on mahdollisesti toisiaan täydentäviä funktioita:

gynogenote: sisäsolumassa (alkio)

androgenote: ulkosolumassa (istukka)

- tällaiset alkiot kehittyvät vain blastokystivaiheeseen
 
 

 - Näin ollen täytyy olla geenejä, jotka ekspressoituvat vain toisen vanhemman genomista.

- Kyseessä on geenin "imprinting"- eli leimautumisilmiö, jossa äidin sukusoluissa tietyt maternaaliset geenit ovat leimautuneet ja isän sukusoluissa vastaavasti paternaaliset.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Leimautumisen molekulaarinen perusta
 
 

- Geenien leimautuminen tapahtuu tavallisimmin DNA:n metylaation avulla (CpG:n sytosiinin metylaatio).
 
 

- Leimautuminen muuttaa geenin luentaa siten, että yleensä leimatun alleelin luentaa ei tapahdu, jolloin leimaamaton geeni ekspressoituu.
 
 

- Leima pysyy kiinni mitoottisten solunjakautumisten aikana.
 
 

- Gametogeneesin yhteydessä leiman on ensin irrottava ja sitten kiinnityttävä myöhemmin uudelleen, koska haploidisessa DNA-määrässä kaikki sukupuolen mukaiset leimautuvat geenit saavat merkinnän.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

- Geeniekspressioon voi vaikuttaa myös kromatiinin rakenne ja replikaatioaika:
 
 

- Kromatiinin tiivis pakkautuminen heterokromatiinissa liittyy geenien "hiljentymiseen" (alleelien erilainen tertiaarinen rakenne).

- Aktiiviset geenit replikoituvat aikaisemmin kuin inaktiiviset.
 
 

 - Leimautuneet geenit esiintyvät usein genomissa ryhminä. Ihmisellä esiintyy ainakin 2 ryhmää, jotka sisältävät sekä maternaalisia että paternaalisia leimattuja geenejä. Ilmeisesti ryhmitys vaikuttaa geeniekspressioon tai "hiljentämiseen".
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Leimautumisen merkitys? Miksi tasa-arvo ei toteudu?
 
 
 
 

-Epäselvä.
 
 

-Genomin alueita, joissa leimautumisilmiö tapahtuu, on analysoitu hiirikannoilla, joilla esiintyy kromosomitranslokaatioita ja non-disjunktio (gametogeneesin yhteydessä) tietyn kromosomin kohdalla:
 
 

- Jälkeläisessä tulee esille ns. uniparentaalinen disomia (UPD) ko. kromosomialueen kohdalla = kromosomisto on diploidi, mutta tietty genomin alue on pelkästän maternaalista tai paternaalista alkuperää.

- UPD-hiirien fenotyyppi vaihtelee letaalista postnataalisiin kasvupoikkeavuuksiin.
 
 

 - Tietyillä kromosomialueilla vanhempien geenien vaikutukset jälkeläisen fenotyyppiin (UPD) ovat vastakkaisia (ilmeisesti komplementaarisia, liittyy kasvuun ?).
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

- On esitetty, että leimautumisilmiö kehittyi äidin ja isän geenien "evolutionaarisen konfliktin" seurauksena:
 
 

- maternaalinen leimautuminen(paternaalinen ekspressio) -> kasvu lisääntyy

- paternaalinen leimautuminen(maternaalinen ekspressio) -> kasvu vähenee
 
 

 - Geenit, joissa leimautuminen tapahtuu, käsittävät vain pienen osan genomia. Ihmisellä tiedetään nykyisin yli 20 leimautunutta geeniä.
 
 

- Monoalleelinen geeniekspressio ei ole absoluuttinen, vaan voi vaihdella kehitysasteesta tai kudoksesta riippuen.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Geenien leimautumisvirheet ja sairaudet
 
 

- Erilaisia oireyhtymiä, joiden kehitysmekanismi on samantyyppinen.
 
 
 
 

Beckwith-Wiedemannin oireyhtymä (BWS)
 
 

- Kromosomi 11 alueella p15 on useita leimautuneita geenejä. BWS:ssä kromosomipoikkeavuus käsittää kaksi paternaalista 11p15 aluetta.
 
 

-Kliininen kuva: poikkeava sikiöaikainen suurikasvuisuus, makroglossia, omfaloseele, imeväisiän hypoglykemiataipumus + eril. oireita eril. kombinaatioin
 
 

- Iän myötä oireet/löydökset eivät erotu enää niin selvästi viitaten siihen, että syndrooma vaikuttaa erityisesti sikiöaikaiseen kasvuun.
 
 

- Lapsilla on kohonnut riski (7,5% tapauksista) lapsuusiän maligniteetteihin: Wilmsin tuumori, hepatoblastooma, rhabdomyosarkooma, lisämun. kuorikerroksen ca.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Prader-Willin oireyhtymä (PVS)
 
 

- Kromosomi 15 alueen q11-q13 paternaalisesti leimautuneiden geenien menetys (deleetio tai maternaalinen disomia)
 
 

- Kliininen kuva: lihavuus, hypogonadismi, hypotensio, pienet kädet/jalat, lyhytkasvuisuus, älyllinen kehitysvammaisuus
 
 
 
 

Angelmanin oireyhtymä (AS)
 
 

- Kromosomi 15 alueen q11-q13 maternaalinen deleetio.
 
 

- Kliininen kuva: älyll. kehitysvammaisuus vaikeampi kuin PVS:ssa, mikrokefalia, ataksia
 
 

-Fenotyypiltään PVS ja AS ovat varsin erilaisia.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Silver-Russelin oireyhtymä (SRS)
 
 

- Maternaalinen disomia kromos. 7 + useita muita kromos.alueita
 
 

- Intrauteriininen ja postnataalinen kasvuhäiriö
 
 
 
 

Turnerin oireyhtymä
 
 

- XO nainen
 
 

- Älyllinen kapasiteetti on ok; sosiaalinen sopeutuminen voi olla häiriytynyt riippuen siitä, onko maternaalinen vai paternaalinen x-kromosomi, joka on hävinnyt.
 
 

- Maternaalisessa x-kromosomissa on leimattu ns. sosiaalisen käyttäytymisen alue (ei siis ekspressoidu maternaalisesti)

- Tämä voi selittää, miksi miehet ovat herkempiä sosiaalisen ja kielellisen kehityksen häiriöille, esim. autismi. (miesten x-kromos. on aina äidiltä peräisin)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  Uniparentaalinen disomia
 
 

- Isodisomia (yhden kromosomin duplikoituminen) ja heterodisomia (2 eri homologista kromosomia periytyy samalta vanhemmalta)
 
 

- Esim. täydellinen mola hydatidosa

- Munasolun tuma puuttuu

- Haploidinen siittiö hedelmöittää ko munasolun ja genomi kahdentuu, tai 2 siittiötä hedelmöittää munasolun (diploidi, "androgenote")
 
 

 - UPD on harvinainen ilmiö
 
 

- Ihmisellä kromosomeissa 1,2,4-11,13-16,21,22,X (suuressa osin letaaleja)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Leimautuminen ja syöpä
 
 

- BWS: maternaalisten kromosomi 11p alleelien "häviäminen" (tällä alueella on leimautuneita kasvurajoitegeenejä)
 
 

- Lapsuusiän neuroblastooma:

kromosomi 1: leimattu kasvurajoitegeeni +

kromosomi 2:n N-myc onkogeeni (paternaalinen) amplifioituu
 
 

- Aikuisiän paragliomassa, keuhko-, rakko-, ovario- ja rintasyövässä kromos. 11 leimautuneita geenejä
 
 

- Leimatut geenit voivat aiheuttaa maligniteetin periaatteessa kahdella tavalla:

1. LOI = Loss of imprinting

- kasvua stimuloivan geenin bialleelinen ekspressio ("overexpression")
 
 

2. LOH = Loss of heterozygosity (leimatun alueen)

- kasvurajoitegeenin toiminnan häviäminen

- täytyy tapahtua siinä kromosomialueessa, jossa geeni ekspressoituu
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

On spekuloitu, että leimautumisella voisi olla osuutta myös esim. pre-eklampsiassa, infertiliteetissä, kohdunsisäisissä sikiökuolemissa ja kasvuhäiriöissä.
 
 

Näin ollen leimautumisilmiöön liittyvät kliiniset ongelmat koskettavat geneetikkojen lisäksi gynekologeja (endokrinologit, onkologit), obstetrikkoja ja pediatreja.
 
 

Ref. Mannens, M. and Alders, M.:

Ann Med 1999, 31, 4 - 11.